本作は、『ガチンコ！逆襲のロボとーちゃん』『爆睡！ユメミーワールド大突撃』の高橋渉監督と、『オラの引っ越し物語 サボテン大襲撃』『新婚旅行ハリケーン ～失われたひろし～』のうえのきみこの脚本で贈る、シリーズ初の本格（風）学園ミステリー。
しんのすけたちは、風間くんの誘いで全寮制の超エリート校「私立天下統一カスカベ学園」（通称・天カス学園）に1週間体験入学。ここでで良い成績を収めれば、正式に入学できると聞いた風間くんは、皆で一緒に入学することを夢見ていた。
しかしその矢先、怪事件発生。おシリに奇妙な噛み跡をつけられて倒れている風間くん、目を覚ますとおバカになっちゃった!? …そんな不可解な怪事件を解決すべく、天カス学園の落ちこぼれ生徒会長・阿月チシオと共に、カスカベ防衛隊はカスカベ探偵倶楽部を結成する。
今回到着した映像では、学園内の様子や、それを見て目を輝かせるカスカベ防衛隊たちの姿からスタート。謎のダイイングメッセージや8人の容疑者たち（しかも容疑者の一人はマサオくん!?）の姿も映し出されている。
さらに合わせて到着したティザービジュアルには、学園を背に、制服姿のカスカベ防衛隊が描かれている。
本作について監督は「夢と希望と不安と挫折と恋とヤンキーが入り乱れる学園迷宮をしんのすけ達が元気とおバカをあふれさせながら駆け抜けていく映画です。今こそクレヨンしんちゃんのおバカパワーをぜひ全国の皆さんにお届けしたいと思います」と語り、シンエイ動画プロデューサー・山崎智史は「しんちゃんらしい笑って楽しめる新感覚なおバカ謎解きミステリーとなっています」とコメントしている。
また、本作の特典付き前売券が12月25日(金)より全国上映劇場にて販売されることも決定。劇場限定の前売購入特典は、“汗と涙をふけば～！青春はミステリー！？ハンカチ”。水に濡れるとしんのすけたちカスカベ防衛隊の絵柄が浮き出る特別仕様になっている。（※劇場により数に限りあり）
『映画クレヨンしんちゃん 謎メキ！花の天カス学園』は2021年4月23日（金）より全国東宝系にて公開。
