本作は、中村光による累計発行部数1,600万部を超える同名人気コミックを、監督＆脚本・福田雄一、製作総指揮・山田孝之、さらにイエスを松山ケンイチ、ブッダを染谷将太が演じ実写化。
“第II紀”に採用された原作のエピソードは、「初舞台（1巻その4）」、「聖地巡礼（2巻その14）」、「立川の風になれ（5巻その31）」、「いいね・LIKE・既読（11巻その77）」ほか、1話完結の全10話で構成される。
今回到着した「勇者ヨシヒコ」シリーズで神父役を演じた鎌倉太郎によるナレーションで始まる予告編では、イエスが警察官（山田裕貴）に補導されたり、ブッダがインスタグラムデビューしたり。また、秋葉原でPCオタクのイエスと家電オタクのブッダが、フリースタイルバトルを繰り広げる様子も収められている。
なお、続編の配信・公開を前に、5月25日（土）～26日（日）の48時間限定で前作全10話をドラマ公式YouTubeチャンネルで一挙見公開することも決定した。
「聖☆おにいさん 第II紀」は6月1日（土）よりピッコマTVにて独占配信開始。劇場版は6月6日（木）より立川シネマシティ、6月7日（金）よりイオンシネマにて2週間限定で公開。
