メインキャストで出演した「七人の秘書」も話題となった大島さんが演じるのは、頭がよく優秀で、一止（福士さん）からも信頼の厚い「本庄病院」病棟主任看護師・東西直美。「24JAPAN」に出演する上杉さんが演じるのは、一止とは医学部時代からの腐れ縁で「怪獣」と呼ばれる外科医・砂山次郎。イッセーさんが、内視鏡の腕はピカイチの内科副部長・古狐先生（内藤鴨一）を演じる。
「以前から医療作品に携わりたいと思っていた」と言う大島さんは、「病棟主任としてみんなの支えになれるように、そして人と人の命の繋がりを感じてもらい、明日の活力になっていただけるよう、丁寧に大切に演じていきたいと思っています」と意気込み、「本格的な寒さの二月、皆さんに心温まるお話をお届け致します。外出が難しい時節、どうぞ2時間、神様のカルテとお過ごしください」とメッセージ。
上杉さんは「作品として楽しんで頂くのと同時に、困窮したこの時代に全ての人が自分の周りの大切にしたいことに少し目を向けられる様な世界になれたら、という願いを本気で込めて頑張りますので是非、ご覧下さい」とコメント。
「さまざまな人間が生きておりますが、病気という試練においてこそ、その人の人間性が現れるなあと思いました」と物語の印象を明かしたイッセーさんは、「2020年。医療関係者にとりましても、それ以外の人たちにとりましても、見えぬ疫病との戦いはまだ続いています。そんな中でもこのドラマ、何か光明が見えるような、あるいはその予感でも見出せることができたらと、演じながら思います。観ている方々と共有できたらと願います」と語っている。
また、一止が住んでいるアパート「御嶽荘」の住人で、年齢不詳の売れない画家・男爵役で名バイプレイヤーの大倉さんが出演。「医療現場の現実を知り、過酷さを痛感しました」と原作や台本の感想を語りつつ、「男爵は、掴みどころが無いようで、懐の深い人物に感じました。そのように近づけるよう、取り組みたいと思います」と話している。
ドラマスペシャル「神様のカルテ」は2021年2月15日（月）20時～テレビ東京系にてスタート。
