さんまさんのほか、進行には加藤綾子アナウンサー、パネラーとして磯野貴理子、「ブラックマヨネーズ」、マツコ・デラックスが出演。
毎回個性を発揮する評論家陣には池田清彦（生物）、牛窪恵（マーケティング）、中野信子（認知科学）、堀井亜生（法律）、梶本修身（疲労）、中町綾子（ドラマ表現）、伊本貴士（AI・IoT）、尾木直樹（教育）らを迎える。※（）内は専門。
大河ドラマ「おんな城主 直虎」に柴咲コウが演じた井伊直虎の幼少期・おとわ役で出演、一躍国民的に愛される存在になると、同年には連続テレビ小説「わろてんか」でも葵わかな演じるヒロイン・藤岡てんの幼少期を演じたほか、『ワンダーウーマン』では声優にも挑戦。昨年放送の「この世界の片隅に」でも松本穂香演じる主人公・浦野すずの子ども時代で出演。現在は中学1年生となった新井さん。
2011年放送の「マルモのおきて」に出演、同作で共演した芦田愛菜とユニット「薫と友樹、たまにムック。」を結成、主題歌「マル・マル・モリ・モリ！」も担当すると同曲が大ヒット。「妖怪人間ベム」のベロ役や「コドモ警察」で主演を飾るなど話題を席巻する。その後も映画『ミックス。』や「わろてんか」では新井さんとも共演するなど人気作に数多く出演。現在中学3年生の鈴木さん。
芦田愛菜らと共演した「OUR HOUSE」をはじめ、大河ドラマ「おんな城主 直虎」では新井さんとも共演、『パパはわるものチャンピオン』や「トクサツガガガ」などで注目される現在小学5年生の寺田さん。
老若男女に知られる人気子役の3人を迎える今回は、知らない間に変わってしまっていたモノや、昔は当たり前だったが、いまはなくなってしまっているモノなど現代の“絶滅危惧種”をテーマに“ニッポンから消えゆくモノ”をランキング形式で発表していく。
演技力もバラエティでのコメントも大人顔負けの人気子役3人がお笑い怪獣・さんまさんらとトークを繰り広げる「ホンマでっか!?TV」は5月15日（水）今夜21時～フジテレビ系で放送。
